obat antipsikotik :fenotiazin

FENOTIAZIN (PROKLORPERAZIN)

Fenotiazin merupakan golongan obat antipsikotik. 

Fenotiazin dibagi ke dalam tiga kelompok: 

alifatik, piperazin, dan piperadin, yang perbedaan utamanya terutama pada efek sampingnya. Fenotiazin alifatik menghasilkan efek sedatif yang kuat, menurunkan tekanan darah, dan mungkin menimbulkan gejala-gejala ekstrapiramidal (EPS = Extrapyramidal Symptoms). Fenotiazin piperazin menghasilkan efek sedatif yang sedang, efek antiemetik yang kuat, dan beberapa menurunkan tekanan darah. Obat-obat ini juga menyebabkan timbulnya lebih banyak gejala-gejala ekstrapiramidal dari pada fenotiazin yang lain. Fenotiazin piperadin mempunyai efek sedatif yang kuat, menimbulkan sedikit gejala-gejala ekstrapiramidal, dapat menurunkan tekanan darah, dan tidak mempunyai efek antiemetik.

1.    Derivat Fenotiazin

Farmakodinamik : Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Largactill diambil dari kata large action.Sususan Saraf  Pusat : CPZ  menimbulkan efek sedasi disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangasangan lingkungan. Pada pemakaina lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Timbulnya sedasi amat tergantung dari status emisinal penderita sebelum minum obat.  Klorpromazin berefek antispikosis terlepas dari efek sedasinya. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat obat lain, misalnya barbiturat, narkotij, memprobamat, atau klordiazepoksid. Bebeda dengan barbiturat, CPZ tidak dapat mencengah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang obat. Semua derivat fenotiazin mempengaruhi gangglia basal, sehimgga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal ).CPZ dapat mempengaruhi atau mencengah muntah yang disebabkan oleh rangsangan pada chemo reseptor trigger zone. Muntah disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler.fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga penggunanya pada pasien epilepsi harus berhati-hati. Otot Rangka: CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot skelet yang berada daam keadaan spastik. Cara kerjanya relaksasi ini diduga bersifat sentral, sebab sambungan saraf otot dan medula spinalis tidak dipengaruhi CPZ.

Farmakokinetik:

Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalamimetabolisme lintas pertama. Biovailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-35%sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg).Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

Mekanisme kerja:

Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). Obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone) di samping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

Efek samping:

CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi. CPZ juga menghambat sekresi ACTH. Efek terhadap sistem endrokin ini terjadi berdasarkan efeknya terhadap hipotalamus. Semua fenotiazin, kecual klozapin enimbulkan hiperprolaktinea lewat penghambatan efek sentral dopamin.batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping umumnyamerupaan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul,berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai eosinofilia dalam darah perifer.

Kardiovaskular: CPZ dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan beberapa hal, yaitu:

·          Refleks presor yang penting untuk mempertahankan tekanan darah yang dihambat oleh CPZ;

• CPZ berefek a-bloker;
• CPZ menimbulkan efek intropotik negatif pada jantung

2.    Dibenzodiasepin

Farmakodinamik : Klordiazepoksid dan diazepam merupakan prototip derivat benzodiazetin  yang digunakan secara meluas sebagai antiasietas.

Klozapin menunjukkan efek dopaminergik lemah, tetapi dapat mempengaruhi fungsi saraf dopamin pada sistem mesolimbik-mesokortikal otak;yang behubungan dengan fungsi emosional dan mental lebih tinggi, yang berbeda dari dopamin neuron didaerah nigrostriatal (daerah gerak ) dan tuberoinfundibular (daerah neuroedokrin). Klozapin efektif untuk menggontrol gejala- gejala spikosis dan skizofrenia baik yang positif (iritabilitas) maupun yang negatif (social disinterest dan incompetence, personal neatness). Obat ini berguna untuk  pengobatan pasien refrakter dan terganggu berat dalam proses pengobatan. Selain itu, obat ini sangat cocok untuk pasien yang menunjukkan gejala ekstrapiramidal yang berat bila diberikan antispikosis yang lain. Namun karena klozapin memiliki resiko timbul nya agranulositosis yang lebih tinggi dibandingkan antispikosis lain.

Farmakokinetik       : klozapin diabsorpsi secara cepat dan sempurna pada pemberian per oral; kadar puncak plasma tercapai pada kira-kira 1,6 jam setelah peberin obat. Kloapin secara eksentif diikat potein plasma (<95%), obat ini dimetabolisme hampir sempurna sebelum dieksksresi leawat urin dan tinja dengan waktu paru rata- rata 11,6 jam.

Mekanisme kerja   : Mekanisme kerja : mekanisme kerja benzodiazepin merupakan potensiasi inhibisi neoron dengan GABA sebagai mediatornya.

Efek samping       : agranulositosis merupakan efek samping uatama yang ditimbulkan pada pengobatan dengan klozapin. Pada pasien yang mendapat klozapin selama 4 minggu atau lebih, risiko terjadinya kira- kira 1,2 %. Gejala ini timbul paling sering 6-18 minggu setelah pemberian obat. Pada kegunaan dosisi terapi jarang timbul kantuk tetapi pada takar lajak benzodiazepin menimbulkan depresi ssp. Efek antisietas diazepam dapat diharapkan terjadi bila kadar dalam darah mencapai 300-400 mg/ml.Efek samping lainnya yang dapat terjadi antara lain: Hipertermia, Takikardia, Sedasi, Pusing kepala, dan Hipersalivasi.

3.    Dibenzoxazepin

Farmakodinamik               :          Termasuk derivat senyawa ini adalah loksapin. Obat ini mewakili golongan anti spikosis yang baru dengan rumus kiamia yang beda dari fenotiazin, butirofenon, tioksanten, dan dihidroiodonlon. Lokspin memiliki efek antiemetik, sedatif , antikolinergik dan antiadrenergik. Obat ini berguna untuk mengobati skizofrenia dan spikosis lainnya.     

Farmakokinetik                  :          Diabsorpsi baik per oral, kadar puncak plasma dicapai dalam waktu 1 jam (IM) dan 2 jam (oral). Waktu paruh loksapin ialah 3,4 jam. Metabolit utamanya (8-hidroksi loksapin) memiliki waktu paruh lebih lama (9 jam).

Efek samping                     :           Insiden reaksi ekstrapiramidal (selain diskinesia tardif) terlaetak anatara fenotiazin alifatik dan fenotiazin piperazin. Seperti antispikotik lainya dapat menurunkan ambang bangkitan pasien , sehingga harus hati- hati digunakan pada pasien dengan riwayat kejang.

4.    Butirofenon

Farmakodinamik               :           Berguna untuk menenangkan keadaan mania penderita spikosis yang karena hal tertentu tidak dapat diberi fenotiazin. Reaksi ekstrapiramidal timbul pada 80% penderita yang diobati haloperidol. Oksipertin merupakan derivat butirofenon yang banyak kesamaan dengan CPZ. Oksipertin berefek blokade adrenerregik dan atiemetik serta dapat menimbulkan parkinsonise pada manusia.       

Farmakokinetik                  :           Cepat diserap disaluran cerna. Kadar puncak dalam plsma tercapai dalm waktu 2-6 jam sejak menelan obat, menetap sampai 72 jaam dan masih dapat ditemukan dalam plasma sampai berminggu-minggu. Obat ini ditimbun dalam hati dan kira-kira 1% dari dosis yang diberikan diekskresi melalui empedu.

Efek samping                     :          Haloperidol menimbulkan reaksi ekstrapramidal dengan insiden yang tinggi , terutama pada penderita usia muda. Pengobatan haloperidol harus dimulai dengan hati- hati. Dapat terjadi deprsei akibat reversi keadaan maniak atau sebagai efek samping yang sebenarnya.

5.    Dihidroindolon

Farmakodinamik               :           Obat psikosis yang memiliki kemampuan obat antipsikotik memblok reseptor dopamine D₂ berkorelasi dgn keampuhan kinisnya. Penelitian hewan menunjukan bahwa sisntesis dan metabolisme dopamine meningkat pada pengobatan akut dan pengaturan naik (upregulation) terjadi setelah beberapa minggu peberian antipsikotik. Mungkin efek – efek ini terjadi sebagai reespon pengaturan pada penurunan transmisi dopaminergik yang diinduksi oleh obat.

Efek samping                     :           Sedikit efek sedatif atau ekstrapiramidal, tidak ada efek hipotensi. Beberapa efek antikolinergik.

6.    Thioxanthin

Farmakodinamik               :          golongan obat ini bertindak sebagai obat psikosis dengan efek sedatif dan efek hipnotis yang diberikan sama kuatnya.Kerja  obat antipsikotik sangat kompleks. Kemampuan obat antipsikotik memblok reseptor dopamine D₂ berkorelasi dgn keampuhan kinisnya. Penelitian hewan menunjukan bahwa sisntesis dan metabolisme dopamine meningkat pada pengobatan akut dan pengaturan naik (upregulation) terjadi setelah beberapa minggu peberian antipsikotik. Mungkin efek – efek ini terjadi sebagai reespon pengaturan pada penurunan transmisi dopaminergik yang diinduksi oleh obat.

Efek samping                     :           Efek sedatif dan hipotensi kurang dibanding klorpromazin.

DAFTAR PUSTAKA

1.    Ganiswara SG, Setiabudy R, Suiyatna FD, Purwantyastuti, editor. 1995. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas kedokteran Universitas Indonesia.

2.    Drs. Tan  Hoan Tjay dan  Drs Kirana Rahardja.2002. Obat-obat penting dan khasiat,penggunaan,dan efek sampingnya. Jakarta : PT Elex Media Kompuntindo Kelompok Gramedia. Edisi ke kelima.

Pertanyaan:

1.  Kenapa efek sedatif klorpromazin lebih tinggi dari  derivat fenotiazin lainnya?

2. Bagaimana meningkatkan efek terapi dari derivat fenotiazin?

3. Apakah CPZ aman dikonsumsi oleh ibu hsmil dan menyusui?

4. Kapan obat dapat menimbulkan efek yang diharakan?

5. Bagaimana ADME dari obat derivat fenotiazin ?